吸入ARO-RAGE在健康人与哮喘患者中可耐受，184 mg单剂BALF sRAGE降90.2%

随机双盲试验中，吸入靶向肺上皮RAGE的siRNA达到可耐受安全；健康志愿者单剂184 mg后支气管肺泡灌洗可溶性RAGE平均最多下降90.2%。

研究背景与待解问题

哮喘与慢性阻塞性肺病仍有一部分人对吸入激素和现有2型炎症生物制剂反应不足，尤其是嗜中性或混合炎症表型。晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在I型肺泡上皮高表达，结合多种损伤相关分子后放大先天免疫；敲除小鼠在嗜酸性和嗜中性气道模型以及肺气肿样损伤中均受保护。小分子阻断RAGE的临床尝试收效有限，抗体或重组可溶性RAGE多停在临床前。

O’Carroll等在Nature Medicine报告ARO-RAGE：一条与食蟹猴完全同源、靶向人RAGE mRNA的双链siRNA，偶联αvβ6整合素配体以利肺上皮摄取，经雾化吸入给药。问题有两层：肺内能否把RAGE压到足以复制敲除表型的程度；以及吸入siRNA在健康人与轻中度2型哮喘中是否可耐受、有无靶点占用。

研究设计

1/2a期试验（NCT05276570，EudraCT 2022-003466-20）在澳大利亚、新西兰、泰国、韩国多中心进行，随机双盲安慰剂对照。主要目的是安全与耐受；药代为次要，药效为探索。试验未按FEV1或急性发作效能设计。健康志愿者18–55岁、非吸烟、FEV1正常；哮喘为18–60岁轻中度、支气管扩张前预计FEV1≥70%、血嗜酸性粒细胞≥200/µl。

单次队列计划每组8人（药物6、安慰剂2），含哨兵给药；多次健康与哮喘队列按剂量递增。雾化体积1–4.6 ml，时长3–14分钟。健康志愿者在部分队列接受支气管镜；哮喘队列未做支气管镜。临床前用种属特异性配体偶联siRNA做大鼠过敏性哮喘、弹性酶肺气肿样损伤和LPS急性肺损伤，并用杂合敲除小鼠估计部分降低RAGE的保护程度。

核心结果

大鼠：深沉默并限制多种肺炎症

吸入后药物主要在肺，气管暴露约为肺AUC的6%，非呼吸器官很低。单次肺沉积剂量0.5 mg/kg在3天内使肺RAGE mRNA沉默超过90%，并维持8周以上；血清可溶性RAGE（sRAGE）约4周降至近不可测。链格孢激发前给药可显著限制灌洗液嗜酸与中性粒细胞募集，降低MIP-1α与IP-10，并减弱MUC5AC与CHI3L1 mRNA；IL-17A与IL-13有下降趋势但未达该文P<0.01标准。弹性酶模型中，沉默阻止中性粒细胞与巨噬细胞进入气道，降低灌洗蛋白、IL-6、MMP12与HMGB1等。LPS模型对急性中性粒细胞募集影响很小，但限制中性粒细胞弹性蛋白酶、瓜氨酸化组蛋白H3及多种介质，并减轻灌洗蛋白。杂合敲除肺RAGE mRNA约为野生型50%，保护程度介于野生型与纯合敲除之间。

食蟹猴：组织膜型RAGE与血清sRAGE剂量相关下降

ARO-RAGE反义链两处错配的基因有9个，其中已知表达蛋白的3个里，STARD7在深度敲低RAGE的猴肺组织中未见变化。单次1 mg/kg肺沉积剂量14天后，左右肺、颅尾叶及近中远段RAGE mRNA沉默均超过90%（各组n=3）。单次0.13–0.47 mg/kg在第28天呈剂量相关的肺膜型RAGE与血清sRAGE下降，组织侧通常更深。1.2 mg/kg后血清sRAGE约4周达谷，随后约3个月回升；第29天第二剂可把深度降低再维持4周以上。灌洗sRAGE在第二剂后4周接近定量下限。

人体安全（主要终点）

基线在安慰剂与药物组之间大体均衡。无因不良事件停药或退出。常见事件为头痛与上呼吸道感染。COVID-19在药物组更常见（14/58对安慰剂2/23）。唯一严重不良事件为多次队列92 mg健康志愿者的1级子痫前期，末剂后约1个月怀孕、263天发病，判为无关，分娩健康婴儿后缓解。哮喘队列无严重不良事件，不良事件率83.3%对84.2%。第113天胸片在已采集者中无有临床意义的改变。哮喘最高两剂量第57天DLCO一过性约降10%，第113天恢复，作者认为落在该测定正常波动内。灌洗细胞分类相对安慰剂无明显嗜酸、淋巴、巨噬或中性粒细胞增加。抗药抗体发生率为0（0/77）。

药代与药效（次要/探索）

吸入后血浆达峰中位时间1–7小时，高峰浓度低，与大鼠、猴全身生物利用度8.6%与5.7%相符。血浆大致单指数下降，48小时内清除；末端半衰期6.1小时（10 mg）至16小时（184 mg）。表观清除率随剂量下降，算术均数752 L/h（10 mg）至41 L/h（184 mg），作者归因于吸收分数增加而非清除本身改变。尿中原形约0.51%（按可吸入递送剂量），肾清除均数0.414 L/h。第1与第29天暴露相近，第29天谷浓度低于定量下限，提示按4周或更长间隔无全身蓄积。哮喘与健康志愿者血浆AUC24范围相近（256–1,580与248–1,680 ng·h/ml）。184 mg后血浆未检出相对丰度>10%的循环代谢物。

健康志愿者安慰剂血清sRAGE稳定。单剂后血清sRAGE在第29天达谷，184 mg时平均最大降幅76.6%±6.5%，再抑制4–6周后回升。第31天灌洗sRAGE在184 mg平均最多降90.2%±4.2%，安慰剂为0.1%±32.8%。两次184 mg后血清平均最大降幅88.7%±8.4%，灌洗第57天93.7%±3.9%、第85天81.9%±11.6%；第113天血清仍降65.9%±17.4%，之后约6个月内回到至少70%基线。哮喘两次184 mg谷值76.2%±12.0%，第113天34.6%±13.8%，回升快于健康志愿者。

机制解读

原文实验证明：配体偶联使吸入siRNA主要留在肺并进入上皮，RAGE mRNA与膜型蛋白下降后，蛋白酶切产生的sRAGE在气道和血循环中随之降低，因而血清与灌洗sRAGE可作靶点占用标志。大鼠中这一沉默足以在嗜酸性和嗜中性模型中复制部分敲除表型。人体吸入后全身暴露低、无抗药抗体、hsCRP与IL-6无一致升高，说明把循环sRAGE压得很低并不自动引发全身炎症失控。STARD7这一潜在脱靶在猴肺未变。

作者推测：循环sRAGE大部分来自肺上皮，因此沉默肺泡RAGE会拉低血清读出；尽管文献把sRAGE视为抗炎诱饵，本稿在所测标志上未看到因sRAGE减少而起的全身炎症。他们还认为同一策略可能覆盖2型与非2型气道病，包括COPD与囊性纤维化，但人体药效队列只有轻中度2型哮喘，且未按表型分层，也没有发作或FEV1确证终点。

局限与不确定

• 样本仍小、随访短，轻中度哮喘，明确无效力检验FEV1或急性发作；不能外推到重度哮喘或COPD。
• 哮喘队列未做支气管镜，肺内细胞与局部RAGE变化只能靠血清sRAGE间接推断，而哮喘患者血清回升快于健康志愿者。
• 最高剂量下哮喘DLCO一过性下降虽被作者归为测定波动，仍需在计划中的II期（文中NCT07241546）复核。三错配以上的转录组脱靶未测。临床未做性别分层分析。

临床/产业意义

若II期在过敏原诱发哮喘中重复安全并读出临床终点，吸入配体偶联siRNA会成为把RNAi直接打到肺泡上皮、而不依赖全身LNP的一条路径。RAGE处在多种损伤信号下游，理论上比单条2型细胞因子更“宽”，但这仍是机制外推。

当前能确定的是：健康人与轻中度哮喘中雾化给药可耐受，184 mg级剂量能把灌洗和血清sRAGE压到很深且持续数周。能否变成治疗，取决于更长随访中的弥散功能、按炎症表型分层的疗效，以及在肺气肿或囊性纤维化等RAGE更高的疾病中是否同样安全。